Параллельно с карьерой модели Моника Беллуччи начала сниматься в кино. Ее первые роли были эпизодического характера: «Жизнь с сыновьями», «Бандиты», «Злоупотребление». В 1992 году Моника была приглашена режиссером Фрэнком Копполой на роль невесты графа Дракулы в одноименный фильм. Эта роль принесла ей успех и предложения от режиссеров Америки и Европы. 
1996 год стал для Моники поворотным во всех смыслах. Она снялась в картине режиссера Жиля Мимуни «Квартира» вместе с Венсаном Касселем в главной роли и была удостоена премии «Сезар». А через год Моника и Венсан вновь встретились на съемочной площадке в картине «Доберман», где Беллуччи сыграла глухую девушку главного героя-бандита.
Далее предложения сыпались один за другим, Моника весьма критично подходила к выбору ролей, так в 1997 году вышли сразу несколько фильмов с ее участием: «Стресс», «Каким ты меня хочешь» и «Дурной тон», а в 2001 – «Компромисс», «Желание», «Праздника не будет», «Про тех, кто любит».
Сильным фильмом с участием Моники стала драма «Малена», вышедшая на широкий экран в 2000 году от режиссера Джузеппе Торнаторе. После этого фильма Беллуччи скажет: «Люди могут простить человеку ум, даже талант, но красоту — никогда».
Весьма интересным опытом для актрисы стала роль Клеопатры в комедии «Астерикс и Обеликс: Миссия «Клеопатра» с Жераром Депардье. Следом вышел диаметрально противоположный фильм «Необратимость», поражающий своей жестокостью, особенно в сцене изнасилования главной героини. Известно, что при просмотре фильма в Каннах многим зрителям стало плохо и они были вынуждены покинуть зал. 
С 2003 года началось покорение актрисой Голливуда, первыми ее картинами стали «Матрица: Революция» и «Матрица: Перезагрузка», где она сыграла сексуальную Персефону. В 2004 году вышла драма, являющаяся своеобразной интерпретацией Библии от режиссера Мела Гибсона, где Монике досталась роль последовательницы Христа Марии Магдалины. На следующий год вышла сказка «Братья Гримм» о жизни легендарных братьев, которые путешествуют по свету и предлагают помощь там, где происходит что-то странное и мистическое. Моника сыграла злую колдунью, которая заманивает обычных путников в свои сети.
Моника Беллуччи примеряет на себя разные образы, порой шокирующие общественность, она не боится предстать на экранах некрасивой и несексуальной, кажется, что для нее нет невозможных ролей, так в 2006 году зрители увидели драму с Моникой в главной роли под названием «Братство камня», сюжет картины строится вокруг женщины ученой, которая усыновив монгольского мальчика отправляется на его Родину, чтобы помочь тому в выздоровлении.
Далее следуют фильмы: «Ученик чародея» (2010) с Николасом Кейджем и «Любовь: инструкция по применению». Также Моника сыграла в 2015 году девушку Агента 007 в картине «007: СПЕКТР» с Дэниелом Крейгом в главной роли. В 2016 году она попала в фильм Эмира Кустурицы «По млечному пути», сыграв возлюбленную главного героя, в которого воплотился сам легендарный режиссер.
В 2021 году Моника Беллуччи появилась в картине, снятой на реальных событиях под названием «Человек, который продал свою кожу».

В настоящее время Моника Беллуччи не часто снимается, однако картины с ее участием выходят в прокат, так в 2022 году она снялась в триллере «Флэшбек» с Лиамом Нисоном, сыгравшего киллера с нравственными ценностями. А в 2023 году вышла криминальная комедия «Мама-мафия», где Моника предстала в качестве прекрасной представительницы преступного мира: «За свою карьеру я снялась в немногих комедиях. Я выросла на фильмах о мафии, как и многие мои сверстники в Италии: «Однажды в Америке», «Хорошие парни» и «Крестный отец». Но это было действительно что-то совершенно новое – комедия о мафии с женственным уклоном. Мы живем в обществе, где доминируют мужчины, поэтому эти женщины должны защищать себя. Тони – она фантастическая. Я так рада возможности поработать с ней», - прокомментировала свой выбор роли актриса.
Известно, что она получила роль в фильме Тима Бертона «Битлджус-2», где она будет играть супругу главного героя.

Личная жизнь красавицы Моники Беллуччи весьма насыщенна многочисленными романами. Первый раз актриса вышла замуж в 1990 году за фотографа Клаудио Карлоса Басса, к сожалению, брак продлился недолго и через четыре года распался.
Вторым супругом актрисы стал знаменитый Венсан Кассель, познакомившись на съемках фильма «Квартира», пара официально зарегистрировала отношения спустя несколько лет. В браке появились на свет две дочери Дева Кассель и Леони Кассель. Их отношения вызывали и зависть, и восхищение, однако в 2013 году они подали на развод. Почему это произошло, слухов было много, приписывали измену Моники, затем Венсана. Однако им удалось сохранить друг с другом дружеские отношения.
Сейчас у Моники роман с режиссером Тимом Бертоном, пара долго скрывала свои отношения, однако вскоре они появились на красной дорожке, держась за руки: «Что я могу сказать? Я рада, что познакомилась с этим человеком. Это одна из тех встреч, которые редко случаются в жизни. Я люблю Тима и очень уважаю».