После Щепкинского, Климова устроилась работать в Театр российской армии, где ей сразу же дали главную роль Дездемоны, за которую она получила награду «Хрустальная роза Виктора Розова».
Впервые актриса засветилась в кино, это был сериал «Московские окна» в 2001 году, сыграв девушку Раису. В этом же сериале принимал участие и Игорь Петренко, который учился на курс младше. Екатерина Климова не отказывалась и от второстепенных ролей, так она сыграла в картинах «Яды», «Дальнобойщики», «Лучший город земли».
Популярность настигла актрису после выхода на широкий экран сериала «Бедная Настя», где Екатерина сыграла княгиню Наталью Репнину. Хоть ее героиня и не была центральным персонажем картины, но ее образ очень запомнился и полюбился зрителям. После этого на Климову посыпались предложения от именитых режиссеров. Ее кинокарьера пошла в гору, в 2004 году она снялась в сериале «Грехи отцов», в 2005 году в четвертом сезоне присоединилась к сериалу «Каменская», она мелькнула в небольших эпизодах сериала «Грозовые ворота».
В 2008 году она участвовала в съемках фильма «Мы из будущего», в котором главные герои перемещаются во времени и попадают в период Второй мировой войны, герой Данилы Козловского влюбляется в медсестру Нину, сыгранную Екатериной. После этого проекта у актрисы возник новый виток в ее карьере. В 2009 году вышла третья часть боевика «Антикиллер», в ней актрисе досталась одна из главных ролей. В кинокартине «Матч» она с успехом сыграла небольшую, но весьма яркую роль персонажа Ольги Ковтун.
В 2012 году она была задействована в новогодней доброй комедии «С новым годом, мамы!» А в сериале «Отмена всех ограничений», который полюбился зрителям Екатерина Климова совместно с Игорем Петренко сыграла супружескую пару, которая пытается пережить кризис в отношениях. Далее актриса активно участвует в различных проектах как в кино, так и на театральной сцене.
Интересным опытом стало участие в сериале «Волчье сердце» о советском разведчике, который проходил службу в Польше. Ее экранной любовью стал Гела Месхи. В 2018 году Климова сыграла директора ХК «Медведи» в популярном сериале про хоккеистов «Молодежка».

Екатерина Климова продолжает участвовать в различных проектах, так в 2023 году вышел сериал «Просто Михалыч», где актриса сыграла жену бизнесмена Субботина.

Екатерина Климова весьма популярна среди мужского пола. Ее первым избранником стал молодой человек Илья Хорошилов, с котором они познакомились в 15 лет, далее были длительные ухаживания, предложение руки и сердца сразу же после выпускного, рождение дочери Лизы. Однако в семье наступил разлад, Илья не хотел мириться с возросшей популярностью своей жены. 
Со вторым мужем Игорем Петренко Катя познакомилась на съемках фильма «Лучший город земли», на тот момент оба были не свободны, пытались построить тайные отношения, но не смогли. Пара рассталась на год, за это время Игорь успел развестись, а Екатерина вконец осознала, что ее брак распадается. Они встретились спустя год после звонка Петренко. Молодые люди расписались в канун нового года, это было небольшое семейное торжество. Во время брака у пары появились на свет двое прекрасных сыновей Матвей и Коней. Казалось бы, никто не может помешать их счастью, однако в 2014 году Катя объявила в своем аккаунте о расставании. 
Во время съемок фильма «Волчье сердце» на площадке вспыхнул роман между Екатериной и Гелой, пара как могла скрывала свои чувства, однако вскоре они объявили о своем статусе. В браке родилась дочь Бэлла. Но и этот брак не просуществовал долго, в 2019 году они официально разошлись.
Вот как актриса комментирует свои неудачные отношения: «Наверное, моя личная жизнь не складывается из-за перфекционизма. Слишком много сил, энергии уходит из семьи вовне, а отношения мужчины и женщины подразумевают самоотдачу, сосредоточенность друг на друге. По моему мнению, быть хорошей женой, оставаясь отличной матерью и востребованным профессионалом, невозможно. По крайней мере, у меня это до сих пор не получилось».