Николас Кейдж свел Деппа со своим агентом, а тот в свою очередь устроил ему пробы на роль в фильме «Кошмар на улице Вязов». Режиссеру понравился Депп, который чувствовал себя весьма раскованно перед камерами и утвердил его на одну из главных ролей. После съемок в картине, Джонни даже не думал становится актером, он планировал подкопить денег и заняться своей музыкальной карьерой. Однако планам будущей звезды не суждено было сбыться, далее он снялся в фильме «Частный курорт», а более серьезным фильмом в его биографии на начальном этапе стала военная драма «Взвод». Следующие фильмы были не особо интересными, однако с каждым выходом нового фильма поклонников у Деппа прибавлялось.
В 1989 году на молодого актера обратил внимание режиссер Тим Бертон и утвердил его в главной роли в фильме «Эдвард руки-ножницы». Впоследствии Депп стал любимым актером именитого режиссера, об этом можно судить по картинам: «Суини Тодд», «Сонная лощина», «Чарли и шоколадная фабрика», «Мрачные тени».
Другой известный режиссер Эмир Кустурица утвердил кандидатуру Деппа в своей картине «Аризонская мечта». Джонни не гнался за славой, он выбирал роли, следуя отклику своего сердца. В его фильмографии есть совместная работа с великим Марлоном Брандо в фильмах «Джон Хуан де Марко» и «Храбрец», в последнем фильме он попробовал себя и в роли продюсера.
Если говорить о громких ролях Джонни Деппа в кино в ранней биографии – это «Страх и ненависть в Лас-Вегасе» по книге Хантера Томпсона, этот фильм принес номинацию на Пальмовую ветвь Каннского фестиваля. В 2001 году вышел фильм «Кокаин», который был одобрен критиками.
Новый виток в карьере Деппа стала роль капитана Джека Воробья, изначально планировалось, что она будет эпизодической, но Депп своей харизмой и обаянием сделал ее одной из ключевых.
В перерывах между «Пиратами Карибского моря» стали картины «Воображариум доктора Парнаса», «Джонни Д.», «Турист», «Мордекай».
А в 2018 году он снялся в картине «Фантастические твари» в роли злого волшебника Грин-де-Вальда.

После скандального развода с Эмбер Херд, карьера Джонни Деппа остановилась, его перестали приглашать на съемки, однако когда ему удалось реабилитироваться, первым фильмом стала  историческая драма «Жанна Дюбарри», вышедшая в 2023 году. 

Как высказался Джонни Депп на Каннском фестивале: «Я все время раздумываю над словом «возвращение», потому что я никуда не уходил. Возможно, люди перестали звонить в то время из-за каких-то своих опасений, но я никуда не ушел». Так что ждем от Джонни больших ролей и верим, что они не заставят себя долго ждать.

Как говорилось ранее первый брак был с гримершей Лори Эн Элисон, Джонни был очень молод, хотел свободы, поэтому этот брак не просуществовал долго. Далее были мимолетные романы с партнершами по съемкам.
Знакомство с Вайноной Райдер произошло в 1989 году, она поразила Деппа своей фарфоровой хрупкостью, однако через 4 года их роман сошел на нет. Поговаривают, что разрыв случился из-за желтой прессы, которая любила приписывать романы то одному, то другому.
Следующей большой любовью стала модель Кейт Мосс, пара все время ссорилась, между ними разгорались крупные скандалы, один из которых привел к разрыву.
На съемках картины «Девятые врата» Депп познакомился с Ванессой Паради, вот тут все не ожидали от Джонни, что он покажет себя образцовым семьянином, пара прожила вместе 14 лет, в союзе родились дети Лили-Роуз Мелоди и Джек.
Встреча с Эмбер Херд перечеркнула семейную идиллию Паради-Депп. В 2015 году он женился на Херд, однако спустя год Эмбер подала на развод, их судебные тяжбы длились более пяти лет.
Сейчас Депп абсолютно свободен и сосредоточен на своей карьере.