В самом начале карьерного пути, Брюс снимался в массовках фильмов и рекламе. Продюсеры не сразу распознали в Уиллисе талант актера, но он никогда не унывал, в свободное от работы время, а он трудился барменом, Брюс посещал различные кастинги и пробы.
Первой ролью, которая сделала его звездой, стал сериал «Детективное агентство «Лунный свет». Картина была выдвинута на премию «Эмми» в 16 номинациях.
В 1988 году вышла картина, которая добавила актеру еще больший успех и признание. Это был блокбастер «Крепкий орешек», где Брюс предстал в совершенно ином амплуа - брутального и бесстрашного героя. Мало кто знал, что на главную роль в Крепком орешке» проходили кастинг: Арнольд Шварценеггер, Ричард Гир, Сильвестр Сталлоне, однако выбор режиссера пал на Уиллиса.
После такого оглушительного успеха Брюс дал согласие на съемки следующих частей, так на широкий экран вышли: «Крепкий орешек 2» (1990), «Крепкий орешек 3: Возмездие» (1995), «Крепкий орешек 4.0» (2007), «Крепкий орешек: Хороший день, чтобы умереть» (2013), «Крепкий орешек: Год первый» (2019).
Совершенно естественно, что к актеру приклеился образ героя, но Брюс доказал всем, что способен воссоздать разных персонажей. В драме «В стране» он сыграл ветерана вьетнамской войны», в комедии «Уж кто бы говорил» актера нет на экране, однако его голосом говорит младенец, который является центральным персонажем фильма. В 1992 году вышла черная комедия «Смерть ей к лицу», где партнершами по фильму стали несравненные Голди Хоун и Мерил Стрип. 
Квентин Тарантино пригласил Брюса на одну из ролей в свою культовую картину «Криминальное чтиво» (1994). Следующий год для актера ознаменовался фильмом «12 обезьян», а в 1997 году он принял участие, сыграв одну из главных ролей вместе с Милой Йовович в фантастическом блокбастере «Пятый элемент». У съемочной группы остались только самые приятные воспоминая от работы с актером такой величины: «У Брюса была репутация человека со сложным характером, но с нами он вел себя как настоящий лапочка. Причина в том, что он абсолютно доверял Люку, как и каждый из нас».
Далее у актера были менее успешные фильмы: «Шакал» и «Меркурий в опасности». Но выход фильма «Армагеддон» в 1998 году, заставил общественность вновь говорить только об Брюсе Уиллисе. Картина собрала рекордную выручку уже за первую неделю показа в кинотеатрах. Тогда актер пошутил по этому поводу: «Я счастлив, что конец света так забавляет людей».
Следующим громким проектом Уиллиса стал триллер «Шестое чувство», где актер филигранно сыграл роль психиатра, который пытается помочь своему юному пациенту. Фильм получил шесть номинаций на премию «Оскар».
В 2000 году он был приглашенным звездой в нашумевший сериал «Друзья», за что получил премию «Эмми». В этом же году вышел в прокат фильм «Девять ярдов», где Брюс сыграл киллера, которого наняла жена стоматолога, чтобы он убил ее мужа. Партнером по съемочной площадке стал звезда сериала «Друзья» Мэтью Перри. Однако вторая часть фильма была не такой успешной, как первая.
В 2000 году вышел фантастический триллер «Неуязвимый», где герой Уиллиса является единственным выжившим в страшной аварии поезда. Вместе с ним в картине принял участие Сэмюэль Л. Джексон, который, наоборот, считается самым уязвимым в мире, потому что его кости могут сломаться от малейшего усилия.
В 2005 году он вошел в актерский состав картины «Город грехов» знаменитого режиссера Роберта Родригеса. Далее наиболее успешными киноработами актера стали: «Счастливое число Слевина» (2006), «Идеальный Незнакомец» (2007), «Суррогаты» (2009), «Двойной КОПец» (2010), «РЭД» (2010) и «РЭД 2» (2013).
Брюс Уиллис появился в двух частях боевика, режиссером которых выступил Сильвестр Сталлоне «Неудержимые» и «Неудержимые 2». 
Следующей успешной работой актера стал фильм 2019 года «Сиротский Бруклин», в котором детектив с синдромом Туретта расследует убийство своего напарника и по совместительству друга.
Мало кто знает, что Брюс Уиллис является музыкантом, он выпустил свой дебютный альбом под названием «The Return of Bruno» в1987 году, а второй вышел в свет в 1989 году и имел название «If It Don't Kill You, It Just Makes You Stronger». Несмотря на не самую успешную музыкальную карьеру, Брюс прекрасно исполнял саундтреки к фильмам.

В 2022 году стало известно, что актер заканчивает свою карьеру. Причиной стала забывчивость актера и невозможность запоминания длинных реплик. Пройдя обследование выяснилось, что у Брюса деменция: «Теперь у нас есть более конкретный диагноз: лобно-височная деменция (известная как FTD). К сожалению, проблемы с общением — это лишь один из симптомов болезни, с которой сталкивается Брюс. Облегчение хотя бы в том, что мы наконец-то получили четкий диагноз.»
В настоящее время Брюс все свое время проводит со своей семьей, наслаждаясь каждым моментом общения.

Брюс Уиллис не особо распространяется о своей личной жизни. В самом начале карьеры ему приписывали роман с главной героиней сериала «Детективное агентство «Лунный свет» Сибилл Шепард, однако слухи не подтвердились. Но актер закрутил роман с другой красоткой и начинающей актрисой Деми Мур. В 1987 году пара официально зарегистрировала свой брак, у них родились три дочери: Румер, Скаут и Талула Бэль. К сожалению, их отношения не прошли испытания временем и ссорами и в 2000 году пара развелась.
Вскоре Брюс женился на актрисе и модели Эмме Хеминг, которая младше него на 23 года. В браке появились на свет еще две дочери: Мейбел Рей и Эвелин Пенн.